《杀手2：沉默刺客》又名《终极刺客：沉默杀手》英文原名《Hitman：Silent Assassin》。故事发生在《杀手：代号47》事件结束后的几年之后。你所扮演的角色放弃了以前的工作，去了西西里岛的一家修道院做了一名普通的园艺工人。杀手每天都向修道院里的神父忏悔过去所犯下的罪行，而且渐渐开始习惯这种平淡的生活。直到有一天，这种平静的生活被打破了，因为神父被意大利的黑手党给绑架了。杀手决定去营救自己的朋友，于是他恢复了往日的身份。他的第一个任务就是侵入当地匪徒首领的家中营救被绑架的神父。前作中杀手的联络人Diana还会出现在《杀手2》中。尽管你在任务中采取不同的行动方案会产生不同的结果，但在开始每个任务之前，Diana还是会向你介绍每一关的简要情况。由于你获得了任务简报，所以进入游戏之后你可以查看本关的地图。在地图上会显示你的目标所在的方位、潜在的危险点和撤退区域，所以你不会在毫不知情的情况下进入敌人的领域。
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